创新技术驱动寡核苷酸疗法快速发展，药明康德CRDMO模式赋能高效研发

目前，寡核苷酸疗法在疾病治疗领域正在快速发展。目前已有超过20款药物获得FDA批准，其中10款疗法在近五年获批，为多种罕见遗传病以及其他疾病带来新的治疗选择。寡核苷酸疗法指的是由短核苷酸序列组成的药物，已获批的疗法主要包括反义寡核苷酸（ASO）与小干扰RNA（siRNA）药物等。由于广阔的前景，寡核苷酸疗法领域吸引了产业界的更多关注和投资布局。根据Grand View Research预测，全球寡核苷酸市场规模将从2024年的40亿美元，增长至2030年的85亿美元。

相比于传统小分子药物，寡核苷酸药物的研发面临着更为复杂的挑战，其中之一便是药物递送。寡核苷酸分子本身不具备组织靶向能力，加上细胞膜穿透能力有限，因此递送系统的开发是实现寡核苷酸药物疗效的重要一环。为了满足靶向不同组织的治疗需求，目前寡核苷酸药物往往通过偶联其他分子，或是借助脂质纳米颗粒（LNP）等技术实现递送。

在偶联方案中，GalNAc偶联技术的肝脏靶向性优异，能够与肝细胞表面的特定受体结合、帮助药物进入细胞，因此成为肝脏靶向寡核苷酸药物的主流递送策略。目前FDA批准的7款siRNA疗法中，有6款应用了GalNAc偶联技术，这项技术也同样适用于递送ASO药物。

对于肝脏以外组织的偶联靶向递送，科学界已经探索出包括抗体、多肽、脂质分子、小分子化合物在内的丰富配体类型。例如，siRNA领域明星公司Alnylam Pharmaceuticals继GalNAc偶联技术后，又通过C16脂质偶联技术实现了中枢神经系统的靶向递送。已经带来多款ASO获批疗法的Ionis Pharmaceuticals，正探索将与转铁蛋白受体1（TN1）结合双环肽与ASO分子偶联，用于中枢神经系统疾病治疗以及肌肉递送。

在偶联技术之外，LNP也是寡核苷酸递送的重要手段。这项技术不仅应用于肝脏靶向递送，通过调整构成LNP的脂质分子类型和比例，LNP还发展成肝脏外递送的热门技术。如今，LNP技术正在吸引更多产业参与者。

寡核苷酸疗法的各研发和生产环节面临着重重挑战，这也向CXO（合同研发和生产组织）平台的综合能力提出了更高要求。公开信息显示，当前有多家CXO企业在寡核苷酸领域提供研发和服务支持。其中，药明康德这类全球性CRDMO平台以一体化、端到端的商业模式，为客户相关疗法的研究、开发、生产等各个环节提供支持，能够带来速度、质量和效率的多重优势。

公开信息显示，药明康德旗下新分子业务平台WuXi TIDES，能够为寡核苷酸原料药和制剂提供了从药物发现到开发再到商业化生产的一体化CRDMO服务。对于主流的寡核苷酸偶联技术以及LNP递送技术，WuXi TIDES全面的平台能力可支持寡核苷酸与多肽、脂质、小分子、毒素/药物等组件的偶联，为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一体化解决方案。

例如，吗啉代反义寡核苷酸（PMO）与细胞穿透肽偶联形成的PPMO，是一项有望治疗杜氏肌营养不良症（DMD）等疾病的新兴递送策略，但其生产工艺极其复杂。面对这项肝脏外递送所需的复杂偶联技术，WuXi TIDES提供了高效的赋能支持。在2024年药明康德投资者开放日展示的案例中，面对PPMO疗法的研发和生产挑战，WuXi TIDES团队寡核苷酸、多肽、制剂、分析等多个团队平行推进、无缝衔接，仅用11个月将其推进至IND申报阶段。这也得益于该公司在CMC一体化解决方案方面的专精与专长。

在LNP技术领域，WuXi TIDES的一体化LNP平台提供涵盖脂质发现、制剂和工艺开发、分析开发以及不同规模的生产，可提供具有特定功能脂质（如可电离脂质和聚乙二醇化脂质）以及新型脂质的设计、合成和生产服务。该平台以其稳健的可扩展性和可重复性的新型多通道微混合器为特色，生产规模灵活可控。

根据早前公开信息，药明康德的WuXi TIDES平台已经拥有20多条寡核苷酸生产线，可以应对产业对大规模商业化核酸类药物开发持续增长的需求。该公司官网资料显示，凭借充⾜的产能及成功的商业化能力及经验，各团队可以无缝衔接快速扩大到任何规模（mmol – mol），满⾜从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。除了化学能力，该平台还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，其还为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的 CMC 申报资料撰写服务，从而能够帮助客户加速将其寡核苷酸药物推向市场。